Fue fundada el 25 de diciembre de 1748, por el coronel José de Escandón y Helguera, Conde de Sierra Gorda, con el nombre de Llera para perpetuar el apellido de quien fuera su esposa, la señora Josefa de Llera y Ballas. Posteriormente le agregó el de Canales, en honor del general Servando Canales, para así formar el nombre que actualmente lleva, Llera de Canales. Su fundación se enclavó en un lugar donde ya existían algunas barracas de indígenas, con un total de 116 personas, bajo el mando del capitán José de Escajadillo. Cabe mencionar que Llera fue la primera Villa del Nuevo Santander (hoy Tamaulipas) dentro del plan de colonización de Don José de Escandón.

Su primera autoridad religiosa fue Fray Antonio Ignacio Ciprán y la primera autoridad civil el capitán José de Escajadillo, jefe de la escuadra y justicia mayor. Desde su fundación, siempre ha permanecido en el mismo lugar geográfico, a pesar de que el 13 de noviembre de 1831, el Congreso del Estado, mediante decreto pretendió cambiar la cabecera municipal a terrenos de la hacienda de Forlón, pero debido a la decidida oposición por parte de los habitantes a no abandonar la cabecera, el gobierno estatal se vio en la necesidad de derogar el decreto.

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